冷冻干燥关键控制点（CCP）清单和冻干品常见异常快速排查表

处方与原液

保护剂配比

糖类 5%–15%、固形物 2%–15%、pH 4.5–7.5

高效液相 /pH 计

CQA（外观 / 复溶 / 稳定性）

临界温度（Teu/Tg’）

预先测定，偏差≤±1℃

DSC / 电阻法

CPP（温度控制基准）

装量与液层

装量偏差 ±5%，液层厚度≤10mm

电子秤 / 卡尺

避免喷瓶 / 中心未干

脱泡与无菌过滤

无气泡残留，0.22μm 过滤，氧含量≤3%

目视 / 氧含量仪 / 无菌检查

GMP 无菌要求

预冻阶段

预冻温度

低于 Teu/Tg’ 5–10℃

腔体内温度传感器

避免未冻结 / 过冷

降温速率

敏感物料 0.5–1℃/min，常规 5–10℃/min

温度记录仪

控制冰晶形态

保温时间

2–4h，确保中心冻结

产品温度曲线

避免升华时熔化

升华干燥

产品温度

始终低于 Teu/Tg’ 5℃以上

产品探头 / 红外监测

核心红线（防塌陷）

真空度

10–30Pa，波动≤±2Pa

真空传感器（定期校准）

平衡传热与升华速率

升温速率

0.5–2℃/h，梯度升温

搁板温度记录仪

避免喷瓶 / 结壳

冷凝器温度

≤-50℃，无结霜过量

冷凝器温度表 / 化霜记录

高效捕集水蒸气

终点判断

产品温度≈搁板温度，压力升≤0.5Pa/min

压力升测试 / PAT 监测

确保升华结束

解析干燥

解析温度

20–40℃（耐热药≤50℃），不超产品稳定上限

搁板温度表 / 产品探头

去除结合水

真空度

5–10Pa，稳定无波动

真空计

强化解吸效率

残留水分

≤1%–3%（依品种定）

卡尔费休水分测定仪

CQA

（稳定性关键）

解析时间

2–6h（升华时间 1/3）

计时器

确保水分达标

后处理

密封条件

真空 / 充氮（氧含量≤2%）下全压塞

氧含量仪 / 密封完整性测试

防吸潮 / 氧化

包装与储存

避光防潮包装，储存温度 2–8℃/ 常温

包装检验 / 仓储温湿度记录

保障产品有效期

设备合规

温度均匀性

板层温差≤±1℃

校准报告

（每年 1 次）

GMP 设备验证要求

真空泄漏

氦检漏≤1×10⁻⁶ mbar・L/s

氦检漏仪

避免参数波动

传感器校准

温度 / 真空传感器至少每 年校准 1 次

校准证书

数据准确性

喷瓶

瓶内物料喷出、瓶壁残留

1. 预冻是否wan全（中心温度≥Teu/Tg’）；

2. 升华升温速率过快（＞2℃/h）；3. 装量过多 / 液层过厚；4. 气泡残留

1. 停止升温，重新预冻（延长 2h）；

2. 降低升温速率至 0.5℃/h；

3. 调整装量≤规定上限

1. 预冻后确认中心温度；

2. 灌装后充分脱泡；

3. 设定梯度升温程序

产品塌陷 / 萎suo

物料致密、无多孔结构

1. 升华阶段产品温度＞Teu/Tg’；2. 真空度过高（＞30Pa）；

3. 固形物＜2%；4. 预冻冰晶不均

1. 降低搁板温度 5℃；

2. 调整真空至 15–20Pa；

3. 补加保护剂提升固形物

1. 严格以 Teu/Tg’设定温度红线；

2. 预冻时采用真空诱导成核；

3. 优化处方固形物

残留水分超标

水分＞3%，复溶慢

1. 解析温度＜20℃；

2. 解析时间＜2h；

3. 真空＞10Pa；4. 冷凝器温度＞-50℃

1. 提升解析温度至 30℃；

2. 延长解析时间 2–4h；

3. 检查冷凝器化霜

1. 解析阶段实时监测水分；

2. 定期维护冷凝器；

3. 设定压力升终点判断标准

表面结壳 / 中心未干

表层坚硬，内部湿润

1. 升华升温过快；

2. 液层厚度＞10mm；

3. 真空度过低（＜10Pa）；

4. 负载不均

1. 减慢升温速率至 0.5℃/h；

2. 调整装量减薄液层；

3. 提升真空至 20Pa

1. 严格控制液层厚度；

2. 均匀装盘（负载偏差≤5%）；

3. 采用 PAT 实时监测中心温度

西林瓶破裂 / 掉底

瓶身破损、瓶底脱落

1. 预冻降温过快；

2. 板层温差＞±1℃；

3. 西林瓶质量不合格；

4. 装量过满

1. 停止预冻，更换合格西林瓶；

2. 调整降温速率至 1℃/min；

3. 校准板层温度

1. 选用符合药典标准的西林瓶；

2. 预冻前校准板层温度；

3. 装量预留 10% 空间

真空不稳定

真空波动＞±5Pa

1. 腔体 / 管路泄漏；

2. 密封件老化；3. 真空泵油不足；

4. 冷凝器结霜过多

1. 暂停工艺，氦检漏排查泄漏；2. 更换密封件；3. 补充真空泵油并维护

1. 每周检查密封件；

2. 每月维护真空泵；

3. 每批次后清洁冷凝器

复溶浑浊 / 活性下降

复溶后出现沉淀，活性＜90%

1. 干燥温度过高（超产品稳定上限）；

2. 保护剂配比不当；

3. 后处理氧含量＞2%；

4. 蛋白变性

1. 停止后处理，检测活性；

2. 调整干燥温度至 25℃；

3. 充氮密封（氧含量≤1%）

1. 基于 QbD 确定干燥温度上限；

2. 优化保护剂体系（如增加海藻糖比例）；

3. 全流程充氮

外观不均 / 爬壁

物料附着瓶壁，形态不规则

1. 灌装不均；

2. 升华阶段真空波动；

3. 固形物＜5%；4. 气泡残留

1. 重新规范灌装操作；

2. 稳定真空至 15–20Pa；

3. 补加甘露醇提升固形物

1. 灌装时使用定量泵；

2. 灌装后静置脱泡 10min；

3. 升华阶段锁定真空参数